陳毅和淮北區黨委成員合影。左起：劉子久、鄧子恢、陳毅、彭雪楓、劉瑞龍、吳芝圃
1941年1月初皖南事變后，1月25日新四軍重建軍部大會在蘇北鹽城召開，陳毅任新四軍代軍長，劉少奇任政委。陳毅任代軍長后，三次到新四軍第四師所在地淮北抗日民主根據地視察指導工作，處理重要事宜，對四師的發展壯大和淮北根據地的鞏固發展起了重要作用。
一到淮北，盛贊四師反頑大捷
1941年7月，國民黨蘇魯戰區副總司令、江蘇省政府主席韓德勤趁日軍向我蘇北新四軍第三師掃蕩之機，派其保安第三縱隊王光夏部兩個團，侵占我淮海區泗沭縣西北之程道口，企圖以此為中心向西擴展，為東進頑軍準備通道。
為打破頑軍這一企圖，華中局和軍部決定發起程道口戰役，由陳毅親自前往組織指揮。在陳毅的統一指揮下，新四軍集中第三師七旅、獨立旅和第二、第四師各一部共六個團的兵力，于10月14日發起對程道口進攻，10月21日攻克程道口。此役共斃、傷、俘頑第三縱隊官兵1400余人，王光夏率殘部逃跑。此役對鞏固和發展淮海區與淮北抗日根據地具有重要意義。
程道口戰役結束后，陳毅于10月30日渡過運河，經泗陽縣唐莫圩子到達第四師司令部駐地——泗南縣半城鎮視察工作。10月31日下午，四師在半城鎮召開歡迎大會，彭雪楓致歡迎詞，陳毅發表重要講話，代表華中局和新四軍軍部向四師指戰員們表示親切慰問。陳毅說：“四師在津浦路西英勇奮斗，堅持斗爭，在艱難情況下，抗擊了七倍于我的國民黨正規軍的大舉進攻，完成了阻止頑軍東進北上的戰略任務，保障了蘇北的發展與鞏固，同時，保存了主力，將近萬人的部隊帶到路東，這是很大的勝利。”這個講話，對于四師堅持路西三個月反頑斗爭作了全面、正確的評價，對四師廣大指戰員是一個極大的鼓舞和勉勵。之后，陳毅軍長又在四師召開的團以上干部會上，懇切地向到會的同志說，我這次到四師來看望大家，特別是看望彭雪楓同志，雪楓同志是我軍的優秀指揮員，在紅軍時期屢立戰功。雪楓同志對自己要求很嚴，有著許多好的作風，今后四師的工作還是要他來主持。
11月18日，陳軍長與張云逸副軍長一起，在四師師長彭雪楓的陪同下，到新行圩子九旅旅部視察工作，宣布張愛萍調任三師副師長，韋國清任九旅旅長，康志強任九旅政委。
二到淮北，顧大局釋放韓德勤
1943年3月中旬，韓德勤接蔣介石密令，即以回師休整為名，要津浦路西的王仲廉部兼程東進，韓部由東向西侵占泗沭縣的里仁集、程道口，擬兩面夾擊剛與日偽軍連續作戰33天的新四軍第四師。
彭雪楓師長對韓德勤的動機已有察覺，派員交涉，婉言相勸，呼吁團結抗日。而韓德勤卻利令智昏，親率其總部特務營和李仲寰的獨立第三旅、王光夏的保安第三縱隊于14日夜偷渡運河，占領淮北抗日根據地中心區的山子頭、盛圩一線。
3月15日下午，陳毅從淮南二師駐地大劉郢返回軍部，研究驅逐韓、王的部署，并發布命令：“二師、三師、四師：韓頑率部侵入我山子頭、盛圩、莫塘圩，圖與路西王部合擊我彭部。若韓、王之企圖實現，淮北、淮南局勢嚴重，對我華中斗爭任務將受極大影響。在韓、王未會合之前，首先集中兵力全殲韓部。此次戰役以四師為主，二師五旅、三師七旅參戰，由彭雪楓、鄧子恢統一指揮。各部接電后，主動與四師聯絡，聽從彭、鄧指揮。”3月17日夜晚，新四軍第四師主力在第二師、三師各一部配合下，對盤踞在山子頭一帶之韓頑進行自衛反擊。戰至18日上午，俘韓德勤以下官兵1000余人，從而粉碎了頑軍東進妄圖奪占我淮北地區、建立反共陣地的計劃。
3月18日，陳毅電告毛澤東：“韓德勤已于18日晨被俘，其大部殲滅，韓被押，我們裝著不認識，擬即混在俘虜中釋放。如何？請立復。”19日接中共中央回電，同意放韓德勤到路西去。21日，陳毅決定次日親自去四師主持對韓的處理事宜。25日到達半城四師師部，27日，召集彭雪楓、鄧子恢等研究對韓德勤的處理問題，并于當日致電中共中央，建議在蔣介石對韓問題下決心之前，主動送韓出境。
29日，陳毅召見韓德勤，批評他破壞團結抗日，發國難財。韓默認罪行，并向陳毅保證：“在中央（國民黨政府）未派其他部隊進蘇北之前，我韓德勤今后決不和新四軍再搞摩擦了。”同日，中共中央書記處來電同意按陳毅27日電所提辦法處理韓德勤問題。30日，陳毅派員通知韓德勤，說新四軍將歡送他出境。韓德勤向陳毅提出要求給他留點面子，發還一部分人槍，仍然讓他掛江蘇省政府的牌子，給他一塊活動地盤。陳毅慷慨應允。韓德勤佩服陳毅的大度，對中共及新四軍的寬大政策表示感謝。4月1日，陳毅和韓德勤簽訂《會談備忘錄十條》，隨后將韓德勤禮送出境。
在處理韓德勤問題之后，4月10日，陳毅在彭雪楓、鄧子恢等陪同下，到淮北泗南縣之大柳巷春游，陳軍長作為詩人，即興賦詩，寫下了《大柳巷春游》的不朽詩篇：
淮水中分柳巷洲，平沙綠野柳絲抽。
春郊試馬優游甚，難得浮生似白鷗。
為惜春殘共舉懷，番番風雨苦相摧。
人間好景隨時在，滿眼梨花錦作堆。
十里長淮步月遲，闌珊燈火啟情思。
舊歌不厭人含笑，抗戰新聲更展眉。
三到淮北，赴延安路過邳睢銅
1943年11月8日，毛澤東致電陳毅并告饒（漱石）：“我們決定陳來延安參加七大。……陳來延安期間，職務由（張）云逸暫行代理，七大后仍回華中并傳達七大方針。”
11月25日早飯后，陳毅帶一副官和兩個警衛員離開淮南盱眙縣黃花塘新四軍軍部，踏上去延安的征途。同日，過洪澤湖到達半城新四軍四師師部。11月26日，離開四師師部，到達泗宿縣新行圩子九旅駐地，受到九旅旅長韋國清的熱情接待。
陳毅這次到淮北，雖是路過，但對四師和淮北的工作十分關心，沿途和當地軍政負責同志交談，聽取匯報，作了指示。11月28日拂曉，到達邳睢銅地區古邳以東的淮北第三軍分區司令部駐地五工頭。11月29日早飯后，聽康志強（地委書記、軍分區政委）、劉玉柱（地委副書記、軍分區副政委）、趙匯川（軍分區司令員）匯報工作，對該地區的群眾工作、財經工作、敵軍工作給予肯定，反復強調：“你們這里戰略位置重要，一定要保持高度警惕，千萬不要麻痹大意，要繼續把各項工作搞得更好。”黃昏，隨軍分區機關移駐石匣，這是陳毅經邳睢銅去延安的最后駐地。11月30日黃昏，在趙匯川及一個連的護送下，從石匣出發，經單集以東過隴海鐵路，12月1日拂曉前到達運河支隊駐地北許楊村。陳毅旅途中曾寫下《泗宿道中》著名詩篇：
夜走泗宿道，晨過舊黃河。
古邳解鞍馬，煮酒醉顏酡。
半輪殘月照，鐵騎送長征。
百里吠村犬，穿插敵偽驚。
暢游根據地，沿途勞送迎。
相見問安好，老蒼驚故人。
黃昏，陳毅由運河支隊負責人紀華、邵劍秋、童邳龍護送，同“鐵道游擊隊”——魯南軍區獨立支隊第二大隊長劉金山、副大隊長王志勝等取得聯系。在劉金山等護送下，通過鐵路到達路西魯南軍區獨立支隊，在副政委楊廣立等人的護送下，從微山湖邊的葫蘆頭上小木船，抵達湖中一個鴨墩上的蘆葦柵休息。并作《過微山湖》詩一首：
橫越江淮七百里，微山湖色慰征途。
魯南峰影嵯峨甚，殘月扁舟入畫圖。
1944年1月上旬，陳毅穿過安陽、平漢鐵路，沿清漳河北行。1月中旬，抵八路軍前線指揮部太行區左權縣麻田鎮，與鄧小平、滕代遠等會見。于1944年3月7日抵達延安。