1898年3月5日，周恩來出生在淮安府山陽縣城駙馬巷。1910年12歲的周恩來離開淮安后就再也沒有回來過。1946年周恩來接受美國記者李勃曼采訪時曾談到：“12歲那年，我離家去東北。這是我生活和思想轉變的關鍵。”
周恩來祖父周駿龍曾做過安東（今漣水）和海州（今連云港）知縣，在周恩來兩歲時便去世了。周駿龍一生清廉，除了駙馬巷的住宅和城郊的一處墳地外，沒有給子孫留下什么遺產。周恩來父親周貽能，忠厚樸實，為養家糊口，常年漂泊在外。周恩來生母萬氏，是清河知縣萬青選的女兒，主持周府家務，處事干練，考慮問題細密周到。周恩來曾說：“我的生母是個爽朗的人，因此我的性格也有她的這一部分。”周恩來不到一歲時，就過繼給小叔父周貽淦，但過繼后不到兩個月小叔父就去世了，由小嬸母陳氏養育。陳氏擅長詩文書畫，是周恩來的啟蒙老師。
1907年是周恩來一生中最不幸的一年。這一年，他的生母萬氏、嗣母陳氏相繼得肺病去世。周恩來在生活上基本失去了依靠。
周貽賡是周駿龍的長子，大排行四，故周恩來叫他四伯父。周駿龍去世后，周家家境開始中落。周貽賡的二弟周貽能每月的收入僅夠自己糊口，三弟周貽奎是一個腿有殘疾的人。作為長兄，周貽賡挑起了養家的重擔。1908年9月，他前往東北，在奉天度支司做一名正司書。周貽賡是單身赴任的，妻子趙氏幾年前就去世了。周貽賡身在東北，心卻惦記著淮安的侄子。他不斷給恩來寫信，又是詢問又是囑咐，每次俸餉發下來，他頭一件事就是寄些銀票回去，以補家用。周恩來經常寫信向四伯父請教各種問題，匯報家中情況。周貽賡十分喜愛恩來。1909年周貽賡升俸餉科科員，薪水也略有提高。這時，周貽賡就想將恩來接到東北讀書。
1909年春天，周恩來三伯父周貽謙（周恩來五祖父周駿龐的長子，大排行三）來到鐵嶺接辦稅捐局工作。不久，周恩來父親周貽能也來到鐵嶺投奔周貽謙。周貽謙為周貽能在縣衙門找了一個抄抄寫寫的文書工作。
周恩來弟兄三人，大弟周恩溥留在駙馬巷和八叔周貽奎一家生活，小弟周恩壽由萬十四姑（周恩來母親的小妹）接到清江浦代養。
正在周貽賡發愁如何把恩來從淮安接過來時，周貽謙奉命去湖北賑災。周貽賡便委托貽謙把侄子恩來帶到東北來。周恩來先到鐵嶺，半年后被周貽賡接到奉天，從此就和周貽賡一起生活。
1913年2月，周貽賡調往天津，在天津長蘆鹽運司榷運科當科員，周貽賡又將恩來帶到天津。
1943年初夏的一個晚上，周恩來在重慶曾家巖和張穎等同志值班時，談到了伯父周貽賡。他說：“伯父對我恩重如山。”張穎不明白周恩來為什么忽然會提到伯父。其實，1943年正是周貽賡去世整10年。
東北之行改變了周恩來的一生。正如周恩來1946年所說：“我在鐵嶺入了小學，六個月后又去沈陽入學，念了兩年書。從受封建教育轉到受西方教育，從封建家庭轉到學校環境，開始讀革命書籍，這便是我轉變的關鍵。”
周恩來就讀的奉天省官立東關模范丙等小學是當地一所條件較好的學校。在東關模范學校成立兩周年之際，周恩來寫了《奉天東關模范學校第二周年紀念日感言》，提出學生讀書應以肩負“國家將來艱巨之責任”為目的。該文被評選為甲等作文，并在全省舉辦的教育品展覽會上展示。1915年上海進步書局出版的《奉天教育品展覽會國文成績》和上海大東書局出版的《中學生國文成績精華》兩書先后將這篇作文收入。
在東北，周恩來開始了解國事、關心國事，并初步樹立了報國之志。20世紀初，帝國主義掀起了瓜分中國的狂潮，東北是俄、日在華爭奪的焦點。一次周恩來到同學何履禎家做客，何履禎的祖父何殿甲帶周恩來到日、俄雙方激烈交戰的煙龍山察看，這次參觀給周恩來以強烈的心靈刺激。從此，他時刻關心國事，省吃儉用，積攢了一點錢，訂了奉天出版的《盛京時報》，每天必讀。有一天，東關模范學校魏麟葛校長為學生上修身課，題目是“立命”。魏校長向學生提出一個問題：“為什么讀書？”有同學曰：“為光耀門楣。”有同學云：“為了明禮。”還有同學說：“為家父。”當問到周恩來時，他回答：“為中華之崛起！”這一年，周恩來13歲。
周恩來與東關模范的同學郭思寧感情很深，1913年離開東北前曾為郭思寧題詞：“同心努力，萬里前程指日登。”1917年周恩來赴日本留學前，特意從天津回奉天看望母校師生，并給郭思寧題詞：“愿相會于中華騰飛世界時。”