黃橋決戰后，我軍開辟了蘇北（中）抗日根據地，足跨大江南北，直接威脅著敵在寧滬鐵路和長江上的交通。日本侵略者不甘我軍在其心臟——蘇中地區建設抗日根據地，在沿江據點不斷增兵，企圖把我軍消滅在立足未穩之際。頑韓德勤、中間勢力李長江等部在我勝利進軍之后，經日偽一再誘降和蔣介石“曲線救國”策動下，或動搖投敵，或加緊反共。我軍雖然打開了蘇北局面，但根據地建設還未展開，鞏固蘇中抗日根據地的任務還十分艱巨。
日偽頑匯成反共逆流
1941年1月皖南事變后，我蘇北指揮部第二縱隊于當年2月28日奉命改編為新四軍第一師第二旅（旅長王必成，政委劉培善，參謀長杜屏，政治部主任陳時夫）。原第二、第九團，分別改編為第四團（團長段煥競，政委郭猛）、第五團（團長池義標，政委吳嘉民）、第六團（團長李志民，政委羅維道），擔任蘇北機動作戰任務。當新四軍軍部在鹽城重建時，日軍即加緊向我軍各根據地進行掃蕩，叫囂要“完成皖南事變未竟之功”，妄圖圍殲我軍部及我軍主力，摧毀我蘇中、蘇北抗日民主根據地。
1月下旬，日軍將原駐鎮江地區的第十二旅團調至蘇中沿江和運河沿線，并侵占了我黃橋鎮，對黃橋以南地區進行掃蕩。日軍和汪逆還加緊誘降泰州地區的頑軍李長江部。國民黨頑固派韓德勤在蔣介石的統一部署下，準備在敵偽向鹽城進攻時，從背后對我軍進行襲擊。日偽頑匯成的這股反共逆流，嚴重地破壞我開展蘇中、蘇北抗日民主根據地建設。
重拳出擊粉碎日偽大掃蕩
1941年2月15日，李長江率部在泰州公開投敵，改編為“反共救國軍第一集團軍”，配合日軍向我進攻。我第二旅奉命配合第一旅發起討伐李偽戰役。二旅四團于2月19日進攻姜堰，避開李偽堅固設防，一舉突入防御中心，殲偽指揮機關，然后回殲碉堡內偽軍一個營。接著會同一旅殲陳莊地區李偽軍。姜堰、陳莊守敵李偽被殲后，泰州城以東全無敵蹤。20日晨，我第四、第五團攻擊筑有堅固工事的泰州城，首攻未成。再次攻擊，一舉突破，殲滅偽李長江指揮部。李逆率部向北潰逃，我第四團跟蹤追擊，一營在港口殲李偽兩個營，在回泰州途中又殲李偽一個營。此次戰斗，二旅共斃傷俘偽軍3000余名，繳獲軍用物資甚多。
當我發起討伐李逆戰役時，日軍十七師團、南浦旅團7000余人于2月18日由揚州、黃橋、如皋等地同時出動，對我蘇中地區進行大掃蕩，乘虛侵占我海安、東臺等城鎮，進窺鹽城。此時，韓頑乘機以三個團兵力侵占我鹽阜區之洪家橋、蔣營、風谷村等地。
完成討李戰役后，我主力21日主動撤離泰州城，機動轉移到鹽城東南，東臺以北地區，進行反掃蕩作戰。3月中旬，二旅五團在東臺、海安一線頻頻出擊，使敵不敢進入我中心區。四團及六團一部進襲釣魚臺，并積極向興化以北地區發展，迫近沙溝，攻克中堡、北宋莊，殲偽軍近三個營；在盧洲伏擊日軍巡邏艇，全殲日軍一個小隊，生俘日軍一名。之后，以營為單位分散活動，打得敵人不敢出擾。與此同時，五團配合第三師在鹽城與淮安間反擊蔣營韓頑，經七天激戰、全殲頑軍第八十九軍殘部。5月上旬，軍首長為保衛鹽城，決定第二旅歸軍部直接指揮，并準備在劉莊、伍佑、岡門地區阻擊進犯之敵。五團一部進入三倉鎮以西活動，打擊東臺、安豐出擾之敵。
由于蘇中、蘇北地區軍民密切配合，相互支援，予敵嚴重打擊，迫使敵將掃蕩蘇中地區的兵力北調鹽阜，從而粉碎了敵偽對我蘇北、蘇中地區歷時近兩個月的大掃蕩。
鞏固發展抗日民主根據地
粉碎敵偽大掃蕩之后，二旅于1941年10月進入鹽城、建陽、興化地區，擔負保衛軍部，開展游擊戰爭，進行根據地建設等項任務。旅部率四團在鹽城地區，五團在興化、建陽地區，六團在興化以北（一部進入淮寶地區）。二旅為打開局面，在敵據點林立，掃蕩頻繁的情況下，時而化整為零，時而集中兵力打擊敵人。四團于11月18日集中兵力突襲鹽城新河廟據點，全殲偽軍陳今堯特務中隊第三支隊，俘偽營長以下200余人，繳獲機步槍300余支。四團于12月29日在岡溝河突襲出擾搶糧之敵，經四小時激戰，全殲該敵，俘偽副旅長以下700余人，不幸的是團政委郭猛犧牲。在幾個月里，二旅各團經數十次戰斗，先后在卞仁莊、馬莊等處打擊出擾之敵，摧毀了偽政權，打開了這一地區的抗戰局面。隨后，二旅各部隊掩護并協助地方黨組織，宣傳抗日，組織群眾抗日團體；開展統戰工作，建立三三制抗日政權；抽派干部培養和建立地方武裝；實行減租減息，改善人民生活；發展黨員，建立黨組織等，為堅持原地斗爭、開展抗日游擊戰爭奠定了基礎。
1941年10月，第六團一營為開辟新區，進入了興（化）高（郵）寶（應）地區。該區以北曹甸、車橋、涇口等地區有韓頑殘部盤踞，東西南均有日偽據點林立，地區狹小，原是國民黨頑固派的統治區，并有大刀會、小刀會等武裝活動。我六團一部深入該區后，采取了穩步發展的方針，首先對社會上層人士和偽鄉長開展統戰和爭取工作；在行動上，嚴格執行三大紀律、八項注意，不拉夫、不擾民，處處維護群眾利益，很快使群眾消除了對我軍的疑慮。11月7日夜，我六團一營經一小時激戰，攻克了臨澤偽據點，俘偽百余人，繳長短槍70余支。1942年2月，旅參謀長杜屏率六團一舉攻克了王通河據點，全殲偽二十三師一個營，俘偽軍300余人。由于我積極開辟新區，擴大了解放區，縮小了敵占區，使敵偽不敢輕易出擾，處于被動挨打的局面。
自從太平洋戰爭爆發后，日軍戰線延長，兵力不足。敵在蘇中地區，只能在某一時期內集中一定的兵力，在某一地區進行掃蕩。我軍采取相互配合的作戰行動，能很快地粉碎敵偽的掃蕩。6月初，日軍南浦旅團一個大隊，有偽軍3000余人配合，對我啟海地區掃蕩。四團配合兄弟部隊，于25日向鹽城地區丁家垛敵據點發起進攻。經一晝夜激戰，全殲偽軍一個營。敵遭我打擊后，迅即收兵回營。
二旅各部隊自進入新區后，地方武裝不斷擴大，為發展地方兵團創造了條件，使其能獨立地擔負起游擊活動的任務。黃橋作戰失敗后的韓頑殘部，在安豐、曹甸、車橋、涇口等地區，深溝高壘，進行固守，該頑與日偽勾結，時常向我邊沿鄉鎮進犯，企圖擴張地盤，并不斷派遣特工人員破壞我地方工作。為制止韓頑的破壞和向外擴張，保衛根據地建設，我第五、第六團對企圖擴張襲擾的頑軍及時給予反擊，并嚴密監視其行動。曹甸以北地區頑軍第一縱隊，企圖與溱潼鎮以北地區之頑軍保三旅打通聯系，曾占我竹橫港，被我六團擊潰并殲頑一部。韓頑經我多次打擊后，不敢輕舉妄動。在這期間，第二旅取得了打擊敵偽頑戰斗的勝利，堅持和保衛了抗日根據地，完成了上級賦予二旅的各項任務，為今后進一步鞏固發展抗日根據地，打下了良好的基礎。