1941年1月6日，安徽省涇縣茂林地區(qū)，國民黨第三戰(zhàn)區(qū)7個師8萬多人突然向奉命北撤的新四軍軍部及所屬部隊9000余人發(fā)動襲擊。激戰(zhàn)七晝夜后，新四軍除2000余人突圍外，軍長葉挺被扣，副軍長項英遇害外，其余指戰(zhàn)員全部壯烈犧牲或被俘。1943年被囚于湖北恩施的軍長葉挺說：“遵照黨中央的指示去工作就能取得勝利，否則必遭失敗，這是一條真理。”這是葉挺的肺腑之言，也是他對皖南事變中新四軍慘痛教訓(xùn)的一個總結(jié)。因為當(dāng)時黨中央對皖南事變的發(fā)生是有預(yù)見的，而黨中央對時局的正確預(yù)見直接來自當(dāng)時負責(zé)中原局事務(wù)的劉少奇同志的分析報告。
日軍在1937年12月13日占領(lǐng)國民政府首都南京后，繼續(xù)大舉西進，1938年10月占領(lǐng)武漢。國民政府軍隊節(jié)節(jié)敗退，致使中原和江南大片國土淪喪。因此，在這些淪陷區(qū)開展游擊戰(zhàn)爭，建立新的根據(jù)地，不僅可以有效打擊敵人，還能為鞏固華北敵后根據(jù)地提供有力支持。為此，中共中央在1938年9月至11月召開的六屆六中全會上作出“鞏固華北，發(fā)展華中”的決定。11月9日，中央政治局任命劉少奇為中原局書記，領(lǐng)導(dǎo)長江以北河南、湖北、安徽、江蘇等地的敵后抗戰(zhàn)工作。
1938年12月，汪精衛(wèi)等國民黨要員公開投降日本，以蔣介石為首的國民政府也開始走上了消極抗戰(zhàn)的老路。1939年1月，國民黨五屆五中全會制定了“溶共”“防共”“限共”“反共”的反動方針。1940年春節(jié)后，國民黨頑固派把反共的重點轉(zhuǎn)向了華中。
1939年9月15日，劉少奇參加完在延安召開的政治局會議后，再次前往中原局機關(guān)所在地河南省確山縣竹溝鎮(zhèn)。由于國共矛盾的加劇，處在國民黨控制區(qū)的竹溝鎮(zhèn)形勢極為嚴峻。劉少奇審時度勢，毅然決定將中原局領(lǐng)導(dǎo)機關(guān)從竹溝鎮(zhèn)撤離。11月11日，確山縣縣長許工超糾集國民黨頑固派軍隊襲擊竹溝鎮(zhèn)，制造了抗日軍民死亡200多人的“竹溝慘案”。劉少奇的明智決定，將這一慘案的損失降到了最低點。任質(zhì)斌后來回憶說：“他督促的很緊，叫我們趕快行動”，“當(dāng)時如果不是少奇這樣及時督促、部署（中央當(dāng)然也有這個精神），那我們到敵后去的自覺性不會有這么高，可能會受到更大的損失”。
經(jīng)過這次慘痛的教訓(xùn)，在1939年11月11日給中共中央書記處的電報中，劉少奇一方面肯定了在豫皖蘇邊堅持抗日的重要性，另一方面也指出了今后發(fā)展的方向：“在蘇北，我們活動的可能性更大，更可放手。”提出今后發(fā)展的主要方向應(yīng)該是蘇北。
蘇北地區(qū)位于黃河西，長江北，山東南，處于南京、上海、徐州等中心城市的側(cè)背面，地域遼闊，物產(chǎn)豐富，交通便利，貿(mào)易發(fā)達。日軍西侵時，在蘇北只留了少數(shù)兵力，且大都駐守在重要城市和交通要道，無力控制廣大農(nóng)村地區(qū)。國民黨頑固派韓德勤部雖有數(shù)十萬人，但其內(nèi)部矛盾重重，戰(zhàn)斗力極差。而控制了蘇北，即可打通與山東根據(jù)地的聯(lián)系。因而向蘇北發(fā)展，“不僅政治上有利，軍事上也有利”。
中共中央對劉少奇發(fā)展蘇北的想法給予了肯定，電令皖南的項英：“陳毅部隊，應(yīng)當(dāng)加緊向蘇北發(fā)展?！蓖瑫r，劉少奇也致電項英，希望能抽調(diào)皖南新四軍“以依靠豫東、皖東北雪楓、愛萍地區(qū)向蘇北發(fā)展”。然而，項英不僅拒絕劉少奇與中央的建議，還接受國民黨的要求，要求已經(jīng)在江北活動的葉飛，張道庸兩部回撤皖南。劉少奇尖銳地指出：“這是（國民黨）消滅我軍之毒辣計劃，我堅決不同意江北任何部隊南調(diào)?！敝泄仓醒胪鈩⑸倨娴囊庖姡俅沃码婍椨ⅲ骸叭~、張兩團以留在江北發(fā)展為適宜?！?/span>
面對項英對國民黨的偏信和對時局判斷的優(yōu)柔，1940年6月，駐在蘇南的陳毅、粟裕，不顧項英的一再阻撓，獨自帶領(lǐng)新四軍三個團渡江北上，同江北新四軍會合。在劉少奇的積極運作下，1940年11月17日，華中新四軍、八路軍總指揮部正式成立，中原局統(tǒng)一了華中武裝力量的指揮。
1940年11月，國民黨湯恩伯部9個師和安徽李品仙部4個師共15萬人，分別向皖東、淮北發(fā)動進攻，國民黨決心要消滅蘇皖共產(chǎn)黨部隊。毫無回旋余地的皖南新四軍處境危險，劉少奇再次致電項英，建議皖南部隊迅速北移。像這樣建議皖南新四軍北移的到皖東、蘇北的電報，劉少奇已致電項英和中央數(shù)十次，而中央也多次致電項英率部“速速過江”，但項英對國民黨心存僥幸，一直猶豫不決，遲遲不愿離開皖南。1941年1月6日，慘劇終于發(fā)生。
皖南事變發(fā)生后，“中央決定在政治上、軍事上迅即準備做全面大反攻，救援新四軍，粉碎反攻高潮”。劉少奇收到中央電報后，冷靜分析利弊后認為，“全國局面，國民黨未投降，仍繼續(xù)抗戰(zhàn)，對共產(chǎn)黨仍不敢分裂……我黨亦不宜借皖南事件與國民黨分裂?！?/span>
劉少奇的建議對中共中央正確作出處理皖南事變的決策起了重要作用。
1941年1月17日，國民政府軍事委員會發(fā)布通令，誣蔑新四軍為叛軍，宣布撤銷新四軍番號。對此，劉少奇當(dāng)天就致電中央，提議在蘇北重建新四軍軍部。
1月20日，中共中央軍事委員會發(fā)布重建新四軍軍部命令，任命陳毅為代理軍長，劉少奇為政治委員。1月25日，新四軍軍部在蘇北鹽城宣告成立。