在華中野戰軍主力進行蘇中戰役的同時，國民黨軍集結精銳部隊向淮南、淮北解放區發動了進攻。面對強敵進犯，華中軍民組織了頑強的抗擊。7月18日，國民黨軍以一個軍和三個整編師的優勢兵力向淮北解放區進犯。山東野戰軍主力為阻擊敵軍進攻，于7月20日隱蔽進入淮北。7月27日，山東野戰軍首先以13個團兵力，在淮北蘇皖邊境發起朝陽集戰役。8月7日至9月，山東野戰軍又對泗縣守敵第七軍一部發起攻擊。泗縣戰斗以后，國民黨軍增調整編七十四師等部加強淮北戰場。9月上旬，山東野戰軍為確保蘇魯兩地的聯系而北移沭陽一帶。此時，國民黨軍整編二十八師、七十四師隱蔽推進至洋河鎮、倉集、埠子集一線，會同原在該地的第七軍，猛攻泗陽，進逼淮陰。新四軍各部隊面對敵軍的猛烈攻勢進行了英勇頑強的抗擊。9月19日，敵整編七十四師一部乘虛突入淮陰城。為爭取戰略上的機動，新四軍各參戰部隊主動從淮陰周圍地區撤退。為了適應華中戰局由前部向縱深轉移的形勢，9月下旬，中央軍委決定華中、山東兩個野戰軍實行集中統一指揮，兩野戰軍指揮部合一，陳毅任司令員兼政委、粟裕任副司令員、譚震林任副政委。
國民黨軍占據蘇皖解放區首府兩淮以后，氣焰更加囂張。蔣介石曾要整編七十四師返回南京修整，該師師長張靈甫卻口出狂言：“打完蘇北最后一仗再回南京。”10月19日，他將兩淮防務交給整編二十八師后，立即率所部及二十八師第—九二旅共3萬余兵力，向蘇北重要城鎮漣水發起進攻。漣水保衛戰新四軍重創敵“王牌軍”整編七十四師，斃傷敵軍9000余人。為奪取這一勝利，華野主力傷亡指戰員6000多人，第十縱隊司令員謝祥軍在指揮作戰時英勇犧牲。
10月中旬，國民黨軍第一綏靖區調集整編六十五師、整編八十三師由梅安、泰州出動，實施其北犯東臺、鹽城的計劃。華中野戰軍在殲敵2000余人后，主動放棄了東臺等地。11月中旬，敵軍從興化北犯鹽城。華野第七縱隊節節阻擊敵軍，并扼守鹽城以南重鎮伍佑。華野司令粟裕在漣水保衛戰勝利后，親率第一師、第十縱隊和第十三旅馳援鹽城。12月7日，華野第一師、第七縱隊、第十縱隊和第十三旅全線反擊。敵軍遭受突如其來的打擊，頓時全線潰敗，以多路縱隊沿通榆公路南逃。12月中旬，因北線漣水告急，華野第一師等部主動北撤，鹽城保衛戰勝利結束。此戰共斃傷敵軍4000余人，俘敵2000余人，不僅遏止了國民黨軍在南線的攻勢，而且開拓了戰場，為下一步山野、華野集中兵力在淮海地區打大殲滅仗創造了時機。