1942年5月，日軍進攻浙贛線，為了牽制日軍對浙贛線的進攻，鄂豫皖邊區黨委和第五師命令第十四旅挺進鄂南，創立以大幕山為中心的鄂南游擊根據地。1942年，日偽軍對第五師活動地區的“掃蕩”更為頻繁，先后對鄂東、襄西以及京山、天門、漢川、云夢、應城等地“掃蕩”，其中規模最大的是對大小悟山的“掃蕩”，最后卻以傷亡200余人告終。
1943年，第五師對日偽軍作戰仍十分頻繁，在粉碎日偽軍春季、夏季多次“掃蕩”的同時，以主力一部開辟襄南游擊根據地，恢復襄西游擊根據地，開辟贛北，挺進洞庭湖濱、溝通鄂南、襄南，形成了從四面八方對華中重鎮武漢的戰略包圍。經過三年的反“掃蕩”戰斗，豫鄂邊區在堅持原有陣地的同時，抓住一切有利時機開辟新區，交替實行鞏固與發展的方針，在京漢鐵路兩側，大江南北，襄河兩岸，日益壯大。