蘇南抗日根據地戰略地位十分重要，它北瀕長江，控制著長江下游的航運。鐵路、公路縱橫，物產豐富，是中國最富裕的地區之一。東有上海，西有偽國民政府首都與日本中國派遣軍總司令部駐地南京，是日偽的心腹地區。因此蘇南是日偽強化治安、實施“掃蕩”、“清鄉”的重點地區，也是新四軍和國民黨必爭之地，這就決定了這一地區的斗爭十分復雜和殘酷。由于長江所隔，戰斗在蘇南的新四軍第六師與新四軍其他師之間不能密切配合，只能獨立作戰，因而斗爭十分艱巨，長期處于險惡的環境之中。
面對日頑夾擊的嚴重形勢，新四軍第六師執行“一面作戰，一面建軍”的方針。1941年5月，在譚震林的直接指揮下，取得了黃金山反頑戰斗三戰三捷的勝利，改變了皖南事變后茅山地區的困境，穩定了金溧地區。
日軍為了抽兵南進擴大侵略戰爭，又確保對占領區的統治，1941年初，由日本中國派遣軍總部制定了經長江下游為起點，以汪偽為基本力量，對華中抗日根據地實施分區分期“清鄉”的計劃。“清鄉”是日偽企圖通過軍事“掃蕩”和“清剿”、政治、經濟掠奪、思想奴化諸方面相結合的手段，徹底消滅占領區的抗日勢力，以實現殖民地式的偽化統治。1941年3月13日，偽中央政治委員會決定成立“清鄉委員會”，汪精衛為委員長，陳公博、周佛海為副委員長，李士群為秘書長。5月，“清鄉委員會”成員在南京正式就職。在蘇南、蘇北等地，也相繼成立了“清鄉”機構。與此同時，日軍在蘇南成立了“清鄉”指揮所和特務機關，并確定由汪偽政府軍事顧問晴氣慶胤和中國派遣軍總司令部參謀小笠原清全面指導“清鄉”。從1941年7月到1943年10月，日偽相繼對蘇南的蘇常太、澄錫虞、澄武錫、淞滬、太滆、丹北和茅山地區進行殘酷的“清鄉”。在此期間，國民黨則乘新四軍之危，不時清剿蘇南新四軍，使蘇南新四軍長期處于日、頑夾擊之中。
新四軍第六師活動的蘇南是日偽“清鄉”最早而且次數最多的地區。從1941年7月至1943年底，日偽先后在蘇南地區進行了多達7期“清鄉”。1941年7月1日，日偽開始進行“蘇州地區第一期清鄉”，也是在華中的第一期“清鄉”。范圍是吳縣、常熟、昆山、太倉4縣的部分地區，即蘇南抗日根據地的蘇常太地區。日偽“清鄉”的基本手段是：先以突然襲擊的方式，實施大范圍的包圍，重兵多路向“清鄉”地區分進合擊，反復進行梳篦式的“清剿”，接著在“清鄉”地區周圍挖水溝，筑竹籬笆、木柵，安鐵絲網、電網，在重要地段修碉堡，搞檢查站，實施封鎖隔絕。然后清查戶口，編組保甲，捕殺抗日干部和與新四軍有關系的群眾，破壞抗日根據地的政治組織和群眾基礎，同時進行奴化教育。日偽一改“掃蕩”時打了就走的做法，在“清鄉”區內大量增設據點，常駐“搜剿”。由于日偽的反復“清鄉”，敵我力量懸殊，更由于第一次反“清鄉”缺少經驗，新四軍第六師第十八旅仍采取以往反“掃蕩”的作戰方法，特別是在部隊被日偽分割包圍后，沒有迅速組織突圍，仍強調化整為零，原地堅持，以致造成各自為戰，無法配合的局面。內線堅持的部隊雖進行頑強戰斗，終因敵我力量懸殊而失利，抗日政權和群眾團體被破壞，一些干部群眾犧牲。8月，日偽又開始對澄錫虞地區“清鄉”。第六師及時總結蘇常太反“清鄉”的經驗教訓，有計劃地撤退地方干部，布置了黨的秘密工作。8月23日，第六師師部及第十八旅部隊越過錫澄公路封鎖線，轉移到丹北地區。9月，譚霞林率部在西石橋地區反擊忠救軍兩個團的進攻，取得勝利。10月，第十八旅奉命從丹北渡江轉移到蘇中根據地，開辟江（都）高（郵）寶（應）地區。
為了配合東路反“清鄉”斗爭，7月至11月，第十六旅在句容、武進、金壇等地向日偽軍發動進攻，先后攻克延陵、九里等30多處據點。恢復擴大了敵后根據地，并粉碎了日偽軍對茅山地區的兩次大“掃蕩”。第一次是9月6日，日偽軍突然襲擊蘇南第五行政區專員公署駐地，專員巫恒通不幸負傷被俘，巫拒醫絕食8天后壯烈殉國。第二次是9月26日，日偽軍分進合擊第五行政區保安司令部駐地。保安司令部警衛連和第四十六團第一營奮勇作戰，在斃敵30余人后掩護機關突出重圍。