新四軍第七師活動的地區皖南、皖中，跨越長江兩岸，是下達寧、滬，上通鄂、贛、湘、川的咽喉，也是聯系淮南、蘇南、鄂豫邊區抗日根據地的樞紐。第七師剛成立時，尚沒有引起日偽和國民黨的重視。第七師抓住有利時機，堅持隱蔽發展方針，以巢無為基本地區，積極向敵后發展。至1941年底，以泊湖為中心的抗日游擊根據地初具規模，抗日民主政權和群眾組織相繼建立。與此同時，第七師遵照軍部指示，派出人員領導由皖南事變中分散突圍的干部、戰士組織起來的游擊隊，成立了第五十七團。1942年，留在皖南的第五十七團一部沿長江東進至蕪湖附近，打通了與蘇南新四軍第六師的聯系，另一部則沿長江西進，開辟了貴池、東流地區的游擊戰爭。
1942年4月，已進入和含地區的第五十六、第五十七團各一部，與當地游擊隊會合，組建了和含獨立團，該團拔除了部分日偽據點，使巢和含間的根據地基本連成一片，普遍建立了區鄉政權，接著向江浦、全椒地區發展，打通了與第二師的聯系。
隨著第七師力量的發展壯大，日軍和國民黨開始不安，1943年3月和4月底，日軍對第七師巢無中心區連續發動兩次大“掃蕩”。第一次“掃蕩”是3月中下旬，日軍以消滅新四軍軍部為主要目標的鹽阜大“掃蕩”撲空后，錯誤判斷新四軍軍部已轉移到了皖江地區，急忙調集兵力，兵分8路，對第七師巢無中心區發起規模空前的大“掃蕩”。師部率主力機關分路突圍，沖出了包圍圈。采取敵進我進、分散游擊的戰法，乘敵后空虛發起攻勢。和含支隊襲擊淮南鐵路沿線多處據點，破壞鐵路數段。沿江支隊突襲無為的襄安、泉塘據點。日偽軍后方頻繁報警，不得不撤退。4月，日軍又集中兵力，第二次“掃蕩”第七師巢無中心區。活動在這一地區的第七師沿江支隊，白天分散隱蔽，夜晚四處出擊，使日偽軍欲打打不到，欲歇歇不成，折騰了一周，不得不退回原據點。不久，國民黨也向巢無中心區發動了兩次大規模進攻，在第七師部隊的沉重打擊下，全線崩潰。
在鞏固根據地中心區的同時，沿江支隊一部分主力與地方武裝轉向外線作戰，先后恢復和建立了以水圩為中心的游擊根據地，以花山為中心的桐懷潛邊區游擊根據地，并重新建立了與新四軍第五師的聯系。1944年初，為執行將新四軍“七師與二師打成一片”的戰略任務，含和支隊及時向江（浦）全（椒）地區，擴大根據地400多平方公里，使根據地東北面延伸到南京城下，東面越江威脅到寧蕪鐵路，在一些地段與第二師、第六師相聯接。戰斗在皖南地區的皖南支隊，也在艱苦曲折的斗爭中發展壯大，開辟了南（陵）蕪（湖）地區。